百亿级蓝海赛道，国产药企能否在TROP2 ADC扳回一城？

寻求新技术、新靶点、新赛道，一直萦绕在创新药企身边。

(相关资料图)

ADC作为新型靶向的抗癌药物，集大分子与小分子于一身，以优异的疗效和广阔的市场前景，成为当下创新药行业的大热门赛道。

但发展至今，ADC赛道走出了“分化”行情：药企扎堆于HER2靶点，导致同质化竞争愈演愈烈，而其余靶点尚待突围。

截至目前，全球已有15款ADC药物获批上市，囊括了12个不同的靶点，其中HER2靶点就占了3项。而且，在国内ADC在研药物靶点中，以HER2占比最高，达到38.4%，远高于排名第二、三位的EGFR（11.9%）、TROP2（9.9%）。

基于此，全球药企把焦点转向了能在许多大癌种中广泛表达、市场前景广阔、竞争激烈程度较低的TROP2 ADC赛道。

一、百亿级蓝海赛道，全球仅一款TROP2 ADC获批

但凡高度表达于多种实体瘤的靶点，都成为了药企抢滩布局的对象。TROP2也不例外。

Trop2（人滋养细胞表面糖蛋白抗原2）是一种跨越细胞膜的钙信号转导蛋白，在多种不同类型的癌症中高度表达，其中在乳腺癌、尿路上皮癌、宫颈癌、去势抵抗性前列腺癌和子宫内膜癌中的过表达率达到80%以上，在非小细胞肺癌、胃癌、卵巢癌和结直肠癌的过表达率也达到55%以上。

根据云顶新耀数据，2019年我国Trop-2过表达的癌症患者共计约350万人，占全部癌症患者的78.9%。

从市场前景看，根据弗若斯特沙利文资料显示，预计到2030年，TROP2 ADC全球市场规模有望达到259亿美元；国内市场也有望达到236亿元，复合年增长率为103%。

实际上，由于TROP2存在覆盖大面积的体表组织的特性，导致出现潜在的毒性，研发之路并不容易。

随着吉利德以210以美元从Immunomedics高价收购而来的Trodelvy（戈沙妥珠单抗）获批上市，全球药企研发TROP2 ADC的热情被成功点燃。加之，目前全球也仅有Trodelvy这一款TROP2 ADC获批上市，许多在研药物尚处于临床前期阶段，竞争格局较为缓和。

更何况，Trodelvy并非完美的药物，安全性和疗效仍有升级的空间。TROP2 ADC赛道尚待诞生一款类似DS-8201（Enhertu）的现象级“重磅炸弹”。

这意味着，TROP2 ADC赛道还未到后续在研的HER2 ADC几乎被DS-8201“堵死”的程度，尚处于蓝海阶段，

如此巨大的市场潜力和突破机会，必然吸引了国内外药纷纷下场布局。

二、研发路途坎坷，TROP2 ADC能否接过HER2 ADC大旗？

TROP2 ADC展现出的巨大潜力，被寄予了接过HER2 ADC大旗的厚望。

可理想很美好，现实却很残酷。TROP2 ADC的研发之路并非预想中的那般平坦。

2020年4月，吉利德的Trodelvy（戈沙妥珠单抗）获美国FDA加速批准上市，用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性三阴乳腺癌（mTNBC）成人患者，摘得全球首款TROP2 ADC。

之后，Trodelvy又接连获批了两个新增适应症：用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）患者，以及接受过内分泌治疗且接受过≥2线系统治疗（针对转移性疾病）的HR+/HER2-的不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

从销售表现看，Trodelvy自上市后便迅速放量，2020-2022年全球销售额分别达到4900万美元、3.8亿美元、6.8亿美元，2023年上半年，凭借已获批的三个适应症，销售额提升至4.82亿美元。

只不过，Trodelvy的增长速度并没有达到分析师的预期，相比当初210亿美元的天价收购金额差距也不是一般的大。根据此前美国分析师测算，如果Trodelvy想要回本，销售峰值至少要达到40亿美元。

归其原因有以下两点：除了有乳腺癌神药DS-8201（Enhertu）的外部竞争激烈因素以外，Trodelvy整体疗效一般也是其增速不及预期的重要因素。

实际上，Trodelvy并非完美的药物，无论疗效还是安全性都存在不足之处。

从结构设计看，Trodelvy由靶向TROP2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成。在ASCENT临床试验中，Trodelvy出现了3级以上不良反应发生率，包括中性粒细胞减少、腹泻、皮疹、口腔炎、眼毒性等副作用，导致被FDA标上了黑框警告。

另外，在Trodelvy单药治疗后线非小细胞肺癌（NSCLC）患者（包括EGFR、KRAS等驱动基因突变）的探索性临床中，49名可评估的患者的ORR为19%、mDOR为6个月、mPFS（中位无进展生存期）为5.2个月，mOS为9.5个月。

对比标准疗法多西他赛患者PFS为4个月的效果，Trodelvy在NSCLC适应症上的疗效并不显著。而且，在安全性方面，最常见的三级以上不良反应包括中心粒细胞下降（28%）、腹泻（7%）、恶心（7%）等。

毒性和有效性问题，一直是悬在TROP2 ADC头顶上的“达摩克利斯之剑”。

事实上，第一三共和阿斯利康共同开发的德达博妥单抗（Dato-DXd，DS-1062）也存在这两项问题。

2023年7月，两家MNC巨头公布“DS-1062用于晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床试验达到PFS主要终点”的消息，未能复制DS-8201给市场带来鼓舞的神话，反而由于观察到一些5级不良事件，导致两者的股价双双暴跌。

此外，DS-1062针对肺癌的表现仍然不能完全满足人们的期望：相较于多西他赛，目前还未展现出肿瘤药物的金标准总生存期（OS）这一优势。

由此可见，TROP2 ADC的研发之路充满了坎坷，距离接过HER2 ADC大旗似乎还有很长的路要走。

三、国产TROP2 ADC现突围曙光，科伦领跑，恒瑞、映恩紧随其后

尽管TROP2 ADC研发路途坎坷，但在大洋彼岸的这一边，国产药企正发力追赶，并迎来了黑夜中的一丝曙光。

目前，国内在研的TROP2 ADC已超过10款，其中研发进度最快的是科伦博泰/默沙东的SKB264（III期临床）、恒瑞医药的SHR-A1921（II期临床）。

另外，还有不少国产药企的同类产品进入临床阶段，涉及百利天恒、映恩生物、信达生物、百奥泰、君实生物和复旦张江等，但大多数仍处于临床早期阶段。

科伦博泰无疑是这几年国内ADC领域杀出的“黑马”，在此前与默沙东达成的合计百亿美元的BD交易中，就包括了SKB264。

SKB264之所以能获得MNC巨头默沙东的青睐，与其具备的差异化特性密不可分。

就结构设计而言，SKB264和Trodelvy都选择同样的人源化的IgG1单抗赛妥珠单抗，两者的亲和力相似，高于选择Datopotamab的DS-1062。

连接子方面，SKB264和Trodelvy都使用了可以提高抗体与毒物的结合比的CL2A连接子。但差异之处在于，SKB264通过不可逆的位点特异性甲磺酰基嘧啶一硫醇偶联提高了linker与抗体连接的稳定性。

在毒素的选择上，上述三款药物都使用了中等毒性的喜树碱类衍生物，通过抑制DNA的复制导引发靶向杀伤，其中SKB264的毒素KL610023是一种贝洛替康衍生物，属于拓扑异构酶I抑制剂类。但由于连接方式不同，SKB264相比Trodelvy能实现更高DAR值，DS-1062设计则为4。

ADC的独特优势就在于：不同的结构设计，会带来不同的临床差异。

对比Trodelvy来看，根据非头对头数据显示，DS-8201治疗HER2低表达BC患者的疗效优于Trodelvy：ORR 52.9% VS 21.0%，mPFS 9.9 VS 5.5个月，而且未发生肺炎或导致死亡的TRAE；SKB264在晚期NSCLC的早期临床数据也表现突出，ORR为43%，mDOR为9.3%，而在20例（入组了43例）EGFR突变患者中的ORR为60%、mPFS为11.1个月。

此外，根据SKB264三线治疗TNBC的II期研究显示，ORR为40%（在Trop2高表达患者中为55%），中位PFS为5.7个月，而且≥3级中性粒细胞减少症发生率低，因不良事件导致药物减量或中断比例更低，未观察到肺炎，安全性表现好。

正是基于上述靓丽的数据，SKB264被CDE授予三项突破性疗法认定。8月14日，科伦博泰还宣布SKB264治疗TNBC的Ⅲ期临床试验达到主要终点，并计划提交NDA上市，预期2024年下半年获批，将有望成为国产首款TROP2 ADC。

除了科伦博泰以外，映恩生物也是ADC领域的新星，仅成立三年多就获得了百济神州、和铂医药、BioNTec等海内外药企的青睐，目前已达成近10项BD合作，共计近30亿美元的里程碑付款。其中，映恩生物分别于今年4月、8月将DB-1311和DB-1305这两款TROP2 ADC授予BioNTech。

四、国产药企能否扳回一城？

总的来说，TROP2 ADC的研发之路并不平坦，但也并非毫无前景。

实际上，HER2 ADC也曾经历过多次失败、多次迭代，才终于诞生了DS-8201这款“重磅炸弹”。现阶段的TROP2 ADC，与当初HER2 ADC走过的路也有异曲同工之处。

就国内市场而言，科伦博泰的SKB264已展现出同类最优的潜力，但未来能否逆袭突围还需时间检验。

相较于DS-8201让许多国产HER2 ADC接连败下阵来，如今尚处于蓝海阶段的TROP2 ADC赛道，或许是国产药企有望在ADC领域扳回一城的机会，就看能否抓住了。

参考资料：

1.《恒瑞医药-600276-开启新产品周期，国际化创新启航》，兴业证券

2.《ADC的火热新战场，Trop2靶点繁荣背后》，氨基观察，2023-08-16

3.《科伦博泰生物_B-6990.HK-看好公司ADC项目国际化潜力》，广发证券